En la época prehispánica, su territorio estuvo habitado por charruas, bohanes, y minuanes y las islas y costas ribereñas por guaraníes.

En 1694 se fundo la estancia de San Joseph del Cuareim, pero su desarrollo fue impedido por el ataque de los bandeirantes.

En 1829, al finalizar la Guerra del Brasil, los guaranies refugiados de las Misiones Orientales fundan Santa Rosa del Cuareim.

En 1852, tras la guerra entre colorados aliados a Brasil y los nacionales, el territorio al norte del Cuareim fue cedido a Brasil y la poblacion fue desalojada. En 1853 fue refundada con el nombre de Santa Rosa de la Bella Union del Cuareim.

El nombre original de Santa Rosa es conservado por la Parroquia de Bella Unión, la cual consituye uno de los lugares historicos mas interesantes.

El Museo Indígena Santa Rosa del Cuareim, creado por iniciativa privada, es uno de los mas completos del país y un rico testimonio de la historia de la zona y sus habitantes.

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